Humanin

Humanin — естественный микро-пептид, уникальный тем, что кодируется митохондриальной ДНК (митохондрии содержат небольшие участки ДНК, присущие только им). Он действует как цитопротективный белок, защищающий клетки от апоптоза (запрограммированной клеточной смерти) за счёт вмешательства в работу Bcl2-ассоциированного X-белка (Bax). Варианты humanin обнаружены у ряда млекопитающих — от человека до крысы — и высоко консервативны между видами.^[1]

Исследования показывают, что humanin важен для защиты нейронов, сердечной ткани, мышечных клеток, сетчатки глаза, а также эндотелия кровеносных сосудов.

Структура пептида

Источник: PubChem

• Последовательность: Met-Ala-Pro-Arg-Gly-Phe-Ser-Cys-Leu-Leu-Leu-Leu-Thr-Ser-Glu-Ile-Asp-Leu-Pro-Val-Lys-Arg-Arg-Ala
• Молекулярная формула: C₁₁₉H₂₀₄N₃₄O₃₂S₂
• Молекулярная масса: 2687.3 г/моль
• PubChem SID: 16131438
• CAS-номер: 330936-69-1
• Синонимы: formyl humanin, HNGF6A protein

Что такое микро-пептид?

В отличие от «стандартных» пептидов и белков, которые образуются путём посттрансляционной модификации крупных белков-предшественников, микро-пептиды кодируются короткими открытыми рамками считывания (sORF) и не подвергаются модификациям после синтеза. Диапазон длины sORF — порядка 100–150 аминокислот. Изначально такие рамки игнорировались, так как считалось, будто все пептиды образуются по схеме «ДНК → РНК → белок → модифицированный белок», и никто не предполагал, что завершающий этап (модификация) может вообще отсутствовать.

У человека выявлено несколько sORF с различными функциями — от усиления обработки мРНК до участия в восстановлении ДНК и формировании сложных макро-белковых комплексов. Humanin — один из самых коротких известных микро-пептидов, всего 24 аминокислоты. Он взаимодействует с Bcl2-ассоциированным X-белком (Bax) и регулирует апоптоз, блокируя функцию Bax при необходимости сохранить клетки, которые в противном случае были бы уничтожены.

Нейропротекция

Эксперименты на крысах показывают, что humanin защищает не только от апоптоза вообще, но и от запрограммированной гибели в специфических условиях. В частности, продемонстрирована защита нейронов в контексте болезни Альцгеймера — предотвращение гибели клеток, индуцируемой накоплением бета-амилоидных бляшек.^[3] Также показана защита от эксайтотоксической гибели нейронов в опытах с импульсами NMDA.^[1]

Сходные результаты получены при исследовании нейрональной гибели, возникающей вследствие прионных заболеваний.^[4] Предполагается, что эта функция humanin может быть использована для замедления либо остановки нейродегенеративных процессов (болезнь Альцгеймера и другие деменции). Хотя пептид не воздействует на первопричину (например, формирование амилоидных бляшек при болезни Альцгеймера), он может критически «смещать баланс» в пользу подавления апоптоза.^[5]

Похоже, что humanin защищает нейроны двумя путями, конечная цель которых — предотвратить активацию митохондриями каскада апоптоза. В норме белки семейства Bcl-2 сигнализируют к высвобождению белков из мембраны митохондрий, что запускает каспазы — координирующие «упорядоченную» гибель и переработку клетки.^[6] Этот процесс полезен в ряде ситуаций (например, при вирусной атаке), однако может патологически «разрегулироваться» и привести к чрезмерной гибели клеток. Humanin связывается с белками Bid и tBid и блокирует их активность, «обрубая» путь апоптоза у истока.^[7]

Новейшие исследования из Аргентины показывают, что humanin высвобождается астроцитами и защищает синапсы гиппокампальных нейронов.^[8] Как и многие природные регуляторные механизмы, функция humanin, вероятно, снижается с возрастом, что связывают с возрастными нарушениями памяти и ростом распространённости нейродегенеративных заболеваний.

Взаимодействие с IGF-1

Исследования Университета Южной Калифорнии указывают, что humanin взаимодействует с инсулиноподобным фактором роста 1 (IGF-1). Оба пептида взаимно влияют друг на друга: humanin снижает циркулирующие уровни IGF-1, а IGF-1 — уровни humanin. Хотя точный механизм этих взаимодействий ещё не полностью раскрыт, накоплены данные о роли humanin в сигнальных путях IGF-1.

В ряде случаев пептиды демонстрируют синергизм — совместно ингибируют апоптоз, повышают чувствительность к инсулину, уменьшают воспаление и защищают от некоторых форм сердечно-сосудистых заболеваний. В иных сценариях их действие может быть антагонистическим. Для прояснения механизмов потребуется дополнительная работа, но сам факт взаимного влияния считается установленным.^[9]

Сердечно-сосудистая система

Исследования Mayo Clinic показывают экспрессию humanin в стенках человеческих сосудов и его цитопротективное действие против окисленного ЛПНП («плохого» холестерина). В частности, humanin вмешивается в образование активных форм кислорода (АФК) в ответ на окисление ЛПНП — снижая уровни АФК в сосудах примерно на 50% и одновременно уменьшая апоптоз на 50%.^[10]

Известно, что уровни humanin снижаются с возрастом; новые данные предполагают также влияние ряда заболеваний. Кардиологи давно ищут маркёры, позволяющие количественно оценивать эффективность митохондрий при сердечно-сосудистой патологии. Это важно для оценки ишемии тканей и тяжести заболевания, а также может помочь определить момент вмешательства. Исследования из России показывают, что уровень humanin в крови снижается пропорционально тяжести сердечно-сосудистого заболевания, что делает его потенциальным диагностическим маркёром.^[11] Дополнительно предполагается, что добавление humanin может защищать находящиеся под стрессом митохондрии.

Сетчатка глаза

Пигментный эпителий сетчатки (RPE) — слой, питающий клетки, обеспечивающие зрение. Он рассеивает/поглощает свет, фильтрует компоненты крови, формирует иммунные привилегии внутренней среды глаза и т.д. Повреждение RPE наблюдается при возрастной макулодистрофии, диабетической ретинопатии и ряде других болезней глаз. Показано, что humanin — важный компонент RPE, снижающий окислительный стресс. В культуре клеток добавление humanin улучшало функции RPE и повышало устойчивость ткани к апоптозу.^[12]

Костная ткань

Потеря костной массы — частая возрастная проблема, особенно у женщин; она возникает и при некоторых болезнях, и на фоне определённых терапий. Так, глюкокортикоиды (например, дексаметазон) известны риском выраженной потери костной массы при длительном/высокодозном применении. Исследователи из Швеции и Южной Кореи показали, что humanin может помогать костной ткани двумя способами: предотвращать гибель хондроцитов (клеток, образующих коллагеновый матрикс кости) без влияния на противовоспалительный эффект дексаметазона,^[13] а также снижать образование остеокластов — клеток, отвечающих за резорбцию (перестройку) кости.^[14]

В исследованиях на мышах отмечались минимальные побочные эффекты, низкая пероральная и высокая подкожная биодоступность. Дозы, рассчитанные «на кг массы тела» у мышей, не масштабируются на человека. Продукция Peptide Sciences предназначена исключительно для образовательных и научных исследований; не для употребления человеком. Приобретение допускается только лицензированными исследователями.

Ссылки (Referenced Citations)

1. A. Caricasole, V. Bruno, I. Cappuccio, D. Melchiorri, A. Copani, F. Nicoletti. A novel rat gene encoding a Humanin-like peptide endowed with broad neuroprotective activity. FASEB J. 16(10):1331–1333, 2002.
2. PubChem. “Humanin.” Доступ: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/16131438 (дата обращения: 11-Sep-2019).
3. M. Matsuoka. Humanin; a defender against Alzheimer’s disease? Recent Patents on CNS Drug Discovery. 4(1):37–42, 2009.
4. I. Sponne, A. Fifre, V. Koziel, B. Kriem, T. Oster, T. Pillot. Humanin rescues cortical neurons from prion-peptide-induced apoptosis. Mol. Cell. Neurosci. 25(1):95–102, 2004.
5. A. R. White et al. Sublethal concentrations of prion peptide PrP106-126 or the amyloid beta peptide of Alzheimer’s disease activates expression of proapoptotic markers in primary cortical neurons. Neurobiol. Dis. 8(2):299–316, 2001.
6. C. Wang, R. J. Youle. The Role of Mitochondria in Apoptosis. Annu. Rev. Genet. 43:95–118, 2009.
7. D. Zhai, F. Luciano, X. Zhu, B. Guo, A. C. Satterthwait, J. C. Reed. Humanin binds and nullifies Bid activity by blocking its activation of Bax and Bak. J. Biol. Chem. 280(16):15815–15824, 2005.
8. S. C. Zárate, M. E. Traetta, M. G. Codagnone, A. Seilicovich, A. G. Reinés. Humanin, a Mitochondrial-Derived Peptide Released by Astrocytes, Prevents Synapse Loss in Hippocampal Neurons. Front. Aging Neurosci. 11:123, 2019.
9. J. Xiao, S.-J. Kim, P. Cohen, K. Yen. Humanin: Functional Interfaces with IGF-I. Growth Horm. IGF Res. 29:21–27, 2016.
10. A. R. Bachar et al. Humanin is expressed in human vascular walls and has a cytoprotective effect against oxidized LDL-induced oxidative stress. Cardiovasc. Res. 88(2):360–366, 2010.
11. A. A. Zhloba, T. F. Subbotina, N. S. Molchan, Y. S. Polushin. The level of circulating humanin in patients with ischemic heart disease. Klin. Lab. Diagn. 63(8):466–470, 2018.
12. P. Sreekumar, K. Ishikawa, C. Spee, H. Mehta, J. Wan, K. Yen, R. Kannan, D. Hinton. The Mitochondrial-Derived Peptide Humanin Protects RPE Cells From Oxidative Stress, Senescence, and Mitochondrial Dysfunction. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 57:1238, 2016.
13. B. Celvin, F. Zaman, C. Aulin, L. Sävendahl. Humanin prevents undesired apoptosis of chondrocytes without interfering with the anti-inflammatory effect of dexamethasone in collagen-induced arthritis. Clin. Exp. Rheumatol. 2019.
14. N. Kang, K. W. Kim, D. M. Shin. Humanin suppresses RANKL-induced osteoclast differentiation via AMPK activation. Korean J. Physiol. Pharmacol. 23(5):411–417, 2019.